Predictores hormonales de fases lúteas anormales en mujeres con ciclos normales

Objetivo: Explorar las posibles relaciones entre las características preovulatorias, periovulatorias y de la fase lútea en mujeres con ciclos normales.

Diseño: Estudio observacional.

Lugar: Ocho clínicas europeas de planificación familiar natural.

Paciente(s): Noventa y nueve mujeres que aportan 266 ciclos menstruales.

Intervención(es): Los participantes recolectaron muestras de orina de la primera mañana que se analizaron para detectar estrona-3 glucurónido (E1G), pregnanediol-3-alfa-glucurónido (PDG), hormona estimulante del folículo (FSH) y hormona luteinizante (LH). Las participantes se sometieron a ecografías de ovario en serie.

Medida(s) de resultado principal: Se analizaron cuatro medidas de resultado: fase lútea corta, nivel de PDG bajo en la fase lútea media (mPDG), nivel de PDG lúteo normal y luego bajo, nivel de PDG lúteo bajo y luego normal.

Resultados: Una fase preovulatoria larga fue predictor de fase lútea corta, con o sin ajuste por otras variables. Un nivel alto de PDG periovulatorio fue un predictor de una fase lútea corta, así como un nivel de PDG lúteo normal y luego bajo. Un nivel de PDG periovulatorio bajo predijo un nivel de PDG mPDG bajo y un nivel de PDG luteal bajo entonces normal, con o sin ajuste por otras variables. Un folículo máximo pequeño predijo un nivel de PDG luteal normal y luego bajo, con o sin ajuste por otras variables. La relación entre tamaño máximo de folículo pequeño y fase lútea corta o tamaño máximo de folículo pequeño y mPDG bajo ya no estaba presente cuando la regresión se ajustó para ciertas características. Una edad más joven en la menarquia y un índice de masa corporal alto fueron predictores de mPDG bajo.

Conclusión: Las anomalías de la fase lútea existen en un espectro en el que pueden existir algunos trastornos de la ovulación como desviaciones del proceso ovulatorio normal. Este estudio confirma el impacto negativo de un tamaño folicular pequeño en la calidad de la fase lútea. La aparición de un nivel de PDG lúteo normal y luego bajo se confirma como un signo potencial de anomalía de la fase lútea.

Introducción

Varios autores han informado una variedad de perfiles hormonales en mujeres normalmente fértiles. Además, existe un continuo de ciclos normales a anormales ( 1 – 6 ). Algunos trastornos de la ovulación pueden representar desviaciones menores del proceso ovulatorio normal. Evaluamos si los factores asociados con la deficiencia de la fase lútea también son predictores de varias deficiencias menores de la fase lútea en mujeres con ciclos normales.

Varias características de la fase lútea se han considerado como signos de deficiencia de la fase lútea ( 7 ). Los más citados son la duración de la fase lútea [tipo 1 según Hilgers ( 8 )] y el nivel medio de progesterona (tipo 2 de Hilgers) [ver también ( 3 , 9 )]. Otros están relacionados con la duración de la meseta del nivel de progesterona: una caída temprana (tipo 3 de Hilgers) o un aumento tardío (tipo 4 de Hilgers) es un signo de fase lútea anormal. Hilgers también ha propuesto un bajo nivel de estrógenos durante la fase lútea (tipo 5).

Si todos los signos de Hilgers se aplicaran a los ciclos normales, pocos se clasificarían como anormales. Si estos signos se evaluaron individualmente, se pueden evaluar junto con otros umbrales para identificar el espectro de fases lúteas subóptimas.

A mediados de los años noventa, un gran estudio observacional de mujeres normalmente fértiles recolectó una gran cantidad de mediciones diarias de hormonas en la orina junto con los días de ovulación confirmados por ultrasonido. Debido a acuerdos de confidencialidad, los datos sobre la fase lútea no pudieron ser divulgados en ese momento sino recientemente ( 6 ). En el presente estudio, se realizó un nuevo análisis de este conjunto de datos para evaluar el lugar de las relaciones entre las características de las participantes, los ciclos menstruales y la fase periovulatoria en la evaluación de posibles signos de fase lútea subóptima. Se realizó un análisis multivariado para determinar probables vínculos directos e indirectos; es decir, clasificar los predictores como independientes o no independientes.

Materiales y métodos

Declaración de aprobación de ética

El protocolo fue aprobado por el Comité Consultatif de Protection des Personnes dans la Recherche Biomédicale (Lyon, Francia). Todos los sujetos dieron su consentimiento informado por escrito de acuerdo con la Declaración de Helsinki.

Asignaturas

Las mujeres fueron reclutadas entre 1996 y 1997 de ocho clínicas de planificación familiar natural ubicadas en Francia, Italia, Alemania, Bélgica y España y los datos se recolectaron durante estos 2 años. Los criterios de inclusión fueron: edad de 19 a 45 años y ciclos menstruales anteriores de 24 a 34 días. Los criterios de exclusión fueron: antecedentes constantes de ciclos anovulatorios, infertilidad o tratamiento hormonal activo para la infertilidad en los últimos 3 meses, uso de anticonceptivos hormonales o terapia hormonal en los últimos 3 meses, ciclos anormales (síndrome de ovario poliquístico o deficiencia de fase lútea) , histerectomía, ligadura de trompas o enfermedad pélvica inflamatoria. Además, el estudio excluyó a las corredoras y a las madres lactantes o puérperas (<3 meses). El conjunto de datos incluía así a 107 mujeres que contribuyeron con 326 ciclos (es decir, tres ciclos por mujer, en promedio).

Restringimos el presente estudio a aquellos ciclos con día de ovulación identificado por ultrasonido; es decir, 283 de 326 ciclos. Diecisiete ciclos con fases lúteas de más de 17 días de duración se consideraron arbitrariamente como posibles embarazos y se excluyeron. Esto dejó 266 ciclos de 99 mujeres para el presente análisis; es decir, el 82% de los ciclos y el 93% de las mujeres.

Investigaciones de ultrasonido

Un solo médico por centro realizó ecografías transvaginales seriadas de ovario con medición de folículos. La exploración ovárica comenzó el primer día en que las mujeres observaron moco cervical o cuando se detectó un aumento de LH mediante una prueba casera de LH (Quidel Corporation, San Diego, CA, EE. UU.), lo que ocurra primero. La exploración se realizó cada dos días hasta que un folículo alcanzó los 16 mm y luego diariamente hasta evidencia de ovulación; esto determinó el día de la ovulación por ultrasonido, US-DO. El folículo más grande observado por ecografía durante la fase preovulatoria (folicular) se identificó como «pequeño» cuando su diámetro mayor era <20 mm.

Investigaciones hormonales

Se analizaron muestras de orina temprano en la mañana recolectadas diariamente para la detección cuantitativa de hormona estimulante del folículo (FSH), hormona luteinizante (LH), estrona-3-glucurónido (E1G), pregnanediol-3α-glucurónido (PDG) utilizando inmunoabsorbente fluorométrico de resolución temporal. ensayos (WallacDelfia® , PerkinElmer, Norwalk, CT, EE. UU.). E1G y PDG son, respectivamente, los metabolitos urinarios de los estrógenos y de la progesterona. Los niveles hormonales se estimaron en tres períodos del ciclo menstrual: en el día 3 ± 1 del ciclo para la fase folicular temprana, en US-DO ± 1 para la fase periovulatoria y en la fase lútea media como nivel promedio sobre US-DO + 5, US-DO + 7 y US-DO + 9 (llamado mPDG). Todos los ensayos se realizaron por duplicado, se promediaron y se ajustaron para la creatinina en orina.

Predictores propuestos

El estudio consideró tres conjuntos de predictores: (1) cinco características generales: edad, edad de la menarquia, índice de masa corporal, actividad deportiva y tabaquismo; (2) cinco características preovulatorias: duración de la fase preovulatoria (desde el comienzo de la menstruación hasta el US-DO, incluido) y niveles de E1G, PDG, LH y FSH de la fase folicular temprana como se describió anteriormente; y (3) cinco características periovulatorias: tamaño folicular máximo pequeño y niveles de E1G, PDG, LH y FSH en la fase periovulatoria.

Medidas de resultado

Creamos cuatro variables binarias para calificar la fase lútea. Estas cuatro medidas de resultado se utilizaron para identificar signos potenciales de fase lútea subóptima. Estas medidas de resultados se derivan de los cinco tipos de deficiencia luteínica definidos por Hilgers ( 8 ), pero se ampliaron para incluir deficiencias limítrofes que pueden existir en mujeres normalmente fértiles. Estas cuatro medidas de resultado se definen de la siguiente manera:

– Resultado 1: fase lútea corta; es decir, <12 días desde US-DO + 1 al día anterior a la menstruación (para Hilgers, este retraso es ≤8 días).

– Resultado 2: mPDG <10 μg/mg Cr. Este rango fue elegido arbitrariamente para seleccionar casi un tercio de los ciclos menstruales (aquellos con los niveles más bajos de PDG), manteniendo así un poder estadístico suficiente.

– Resultado 3: nivel de PDG luteal normal y luego bajo; es decir, US-DO + 9 nivel <10 μg/mg Cr luego nivel promedio sobre US-DO + 5 y US-DO + 7 ≥10 μg/mg Cr (en el trabajo de Hilgers, esto corresponde a “≥50 por ciento de caída en día pico + 9 y día pico + 11”).

– Resultado 4: nivel de PDG lúteo bajo de lo normal; es decir, nivel en US-DO + 5 <10 μg/mg Cr luego nivel promedio sobre US-DO + 7 y US-DO + 9 ≥10 μg/mg Cr.

Análisis estadístico

Un análisis descriptivo expresó las variables binarias como porcentajes y mostró histogramas que representan las distribuciones de la duración de la fase lútea y los niveles de mPDG.

Cada una de las cuatro medidas de resultado se consideró como una variable binaria. Algunos de los predictores también eran binarios (actividad deportiva, tabaquismo y tamaño máximo de folículo pequeño), mientras que otros eran variables cuantitativas continuas. Algunos de estos últimos predictores cuantitativos se distribuyeron asimétricamente (niveles de E1G, PDG, LH y FSH); sus valores se transformaron logarítmicamente antes del análisis.

Luego, se utilizaron regresiones logísticas para evaluar la predicción de cada medida de resultado por cada predictor; es decir, en cada regresión logística, la variable dependiente fue una de las medidas de resultado y la variable independiente uno de los predictores. Cuando el predictor era binario, estas regresiones eran similares a tablas de dos por dos: luego se usaba una razón de probabilidades para cuantificar la intensidad de la relación entre el predictor y el resultado. Se utilizó el intervalo de confianza del 95% del odds ratio para evaluar su significación estadística. Para confirmar la significación estadística, también proporcionamos la prueba de razón de verosimilitud y la p correspondiente-valor. Por homogeneidad, también usamos razones de probabilidad para expresar la predicción de los resultados binarios por parte de los predictores cuantitativos. En este caso, la razón de posibilidades expresa el aumento de la frecuencia del resultado por cada aumento de una unidad del predictor (p. ej., un aumento de 1 kg/m2 del índice de masa corporal). Estos análisis univariados se utilizaron para evaluar las relaciones entre los predictores y los resultados antes del ajuste por posibles efectos de confusión.

Luego, se utilizó una regresión logística multivariada para ajustar los posibles efectos de confusión y verificar si los predictores eran predictores independientes o no. En este paso, la variable dependiente era una de las medidas de resultado y las variables independientes eran el predictor estudiado y otros predictores sospechosos de ser posibles factores de confusión. Para ser sistemáticos, utilizamos sucesivamente los tres grupos de predictores como posibles factores de confusión. Cuando la relación entre un predictor y un resultado permaneció significativa después del ajuste, el predictor se consideró un predictor independiente.

Todos los análisis estadísticos se realizaron con el software SPSS versión 21.0. Se consideró una P < 0,05 para la significación estadística.

Disponibilidad de Materiales

Los datos sin procesar que respaldan las conclusiones de este manuscrito serán puestos a disposición de los autores, sin reservas indebidas, para cualquier investigador calificado.

Resultados

Demografía

La Tabla 1 presenta algunas características de las mujeres. En esta población, el IMC promedio fue bajo al igual que la proporción de fumadores regulares. Solo 7 de 99 tenían más de 40 años y 19 eran nulíparas.

Tabla 1

TABLA 1. Características seleccionadas de los participantes.

Análisis descriptivo

La Figura 1A muestra una distribución asimétrica (sesgada hacia la izquierda) debido a que casi el 11 % de los ciclos tienen fases lúteas cortas (<12 días). La Figura 1B muestra una distribución simétrica de los niveles de mPDG donde 69 ciclos (26 %) tuvieron un nivel de mPDG <10 μg/mg Cr, 34 ciclos (12 %) tuvieron niveles de PDG normales y luego bajos, y 54 ciclos (21 %) tuvieron niveles bajos y luego bajos. niveles normales de PDG.

Figura 1

FIGURA 1. Distribuciones de las longitudes de las frases lúteas (A) y los niveles medios de PDG (B) . Los valores 12 y 10 son los umbrales utilizados para definir la fase lútea corta frente a la larga y el nivel de PDG bajo frente a alto.

La relación entre el nivel de PDG folicular temprano y, respectivamente, PDG periovulatorio y mPDG, fue de 0,61 y 0,37. La relación entre el nivel de PDG periovulatorio y mPDG fue de 0,34 y entre el IMC y la edad de la menarquia fue de −0,17. Todas estas relaciones fueron estadísticamente significativas.

Resultados de los análisis univariados

Antes del ajuste, se encontraron varios predictores significativos en cada una de las cuatro medidas de resultado (consulte la Tabla 2 para los Resultados 1 y 2 y la Tabla 3 para los Resultados 3 y 4).

Tabla 2

TABLA 2. Análisis de regresión multivariable de las características generales, así como las características preovulatorias y periovulatorias sobre los Resultados 1 y 2 de las características de la fase lútea.

Tabla 3

TABLA 3. Análisis de regresión multivariable de las características generales, así como las características preovulatorias y periovulatorias sobre los Resultados 3 y 4 de las características de la fase lútea.

Una fase preovulatoria larga, un tamaño folicular máximo pequeño y un nivel alto de PDG durante la fase periovulatoria se asociaron significativamente con un mayor riesgo de fase lútea corta (Resultado 1) (p < 0,05 ).

Un índice de masa corporal alto, una menarquia a una edad más joven, un nivel de PDG bajo durante la fase folicular temprana, un tamaño folicular máximo pequeño y un nivel de PDG bajo durante la fase periovulatoria se asociaron significativamente con un mayor riesgo de mPDG bajo (Resultado 2) ( p < 0,05).

Un tamaño folicular máximo pequeño y un nivel alto de PDG durante la fase periovulatoria se asociaron significativamente con un riesgo tres veces mayor de tener un nivel de PDG normal que bajo (Resultado 3) (p < 0,05 ) .

Un nivel alto de PDG durante la fase folicular temprana y un nivel alto de PDG durante la fase periovulatoria se asociaron significativamente con un riesgo tres veces menor de PDG bajo que normal (Resultado 4) (p < 0,05 ) .

Resultados del Análisis Multivariante

Riesgos de la fase lútea corta (Resultado 1)

El mayor riesgo de una fase lútea corta en el caso de una fase preovulatoria larga y un alto nivel de PDG durante la fase periovulatoria persistió después del ajuste por características generales, preovulatorias y periovulatorias.

El mayor riesgo de fase lútea corta en caso de tamaño máximo de folículo pequeño persistió después del ajuste por características preovulatorias pero no después del ajuste por características generales o periovulatorias.

El riesgo de fase lútea corta disminuyó significativamente junto con el envejecimiento después del ajuste por las características generales.

Riesgos de mPDG bajo (Resultado 2)

El menor riesgo de mPDG bajo en caso de un nivel alto de PDG durante la fase periovulatoria persistió después del ajuste por las características generales, preovulatorias y periovulatorias.

El menor riesgo de mPDG bajo en caso de edad avanzada en la menarquia persistió después del ajuste por las características preovulatorias y periovulatorias, pero no después del ajuste por las características generales.

El menor riesgo de mPDG bajo en caso de PDG de fase folicular temprana alta persistió después del ajuste por las características generales y preovulatorias, pero no después del ajuste por las características periovulatorias.

El mayor riesgo de mPDG bajo en caso de índice de masa corporal alto persistió después del ajuste por características preovulatorias y periovulatorias, pero no después del ajuste por características generales.

El mayor riesgo de mPDG bajo en caso de tamaño folicular máximo pequeño persistió después del ajuste solo por las características periovulatorias.

Riesgos de un nivel de PDG lúteo normal y luego bajo (Resultado 3)

El mayor riesgo de un nivel de PDG normal y luego bajo en el caso de un tamaño folicular máximo pequeño y un nivel alto de PDG durante la fase periovulatoria persistió después del ajuste por las características generales, preovulatorias y periovulatorias.

Después del ajuste por las características periovulatorias, el riesgo de un nivel de PDG normal y luego bajo durante la fase lútea disminuyó significativamente en el caso de niveles altos de PDG durante la fase folicular temprana.

Riesgos de un nivel de PDG bajo entonces normal (Resultado 4)

El menor riesgo de PDG bajo que normal en caso de PDG de fase folicular temprana alta persistió después del ajuste por las características generales y preovulatorias, pero no después del ajuste por las características periovulatorias.

El menor riesgo de PDG bajo de lo normal en caso de un nivel alto de PDG durante la fase periovulatoria persistió después del ajuste por las características generales, preovulatorias y periovulatorias.

Después del ajuste por las características periovulatorias, el riesgo de PDG bajo entonces normal durante la fase lútea disminuyó significativamente en mujeres con alto índice de masa corporal.

Discusión

Los tres primeros resultados (fase lútea corta, mPDG bajo y nivel de PDG normal y luego bajo) fueron todos más frecuentes en el caso de tamaño folicular máximo pequeño frente a grande. Las relaciones fueron fuertes dado que la frecuencia de cada resultado fue de dos a tres veces más frecuente en el caso de un tamaño máximo de folículo pequeño. Las relaciones entre un tamaño máximo de folículo pequeño y una fase lútea corta o un mPDG bajo no persistieron cuando la regresión se ajustó por las características generales de las mujeres, pero la relación entre un tamaño de folículo máximo pequeño y un nivel de PDG normal y luego bajo permaneció independientemente de las variables utilizadas. para ajuste Un nivel alto de PDG durante la fase folicular temprana y un nivel alto de PDG periovulatorio protegieron contra un nivel bajo de mPDG y un nivel bajo y luego normal de PDG, pero un nivel alto de PDG periovulatorio fue seguido por un aumento significativo en dos resultados: fase lútea corta y PDG normal luego bajo nivel. Una edad baja en la menarquia y un IMC alto fueron predictores de mPDG bajo. No encontramos ningún predictor de un mayor riesgo de un nivel de PDG bajo de lo normal; es decir, de luteinización lenta. Este resultado fue menos frecuente en los casos de niveles de PDG preovulatorios o periovulatorios tempranos altos versus bajos. Finalmente, como era de esperar, una fase preovulatoria larga fue un predictor de una fase lútea corta, con o sin ajuste por otros predictores. No encontramos ningún predictor de un mayor riesgo de un nivel de PDG bajo de lo normal; es decir, de luteinización lenta. Este resultado fue menos frecuente en los casos de niveles de PDG preovulatorios o periovulatorios tempranos altos versus bajos. Finalmente, como era de esperar, una fase preovulatoria larga fue un predictor de una fase lútea corta, con o sin ajuste por otros predictores. No encontramos ningún predictor de un mayor riesgo de un nivel de PDG bajo de lo normal; es decir, de luteinización lenta. Este resultado fue menos frecuente en los casos de niveles de PDG preovulatorios o periovulatorios tempranos altos versus bajos. Finalmente, como era de esperar, una fase preovulatoria larga fue un predictor de una fase lútea corta, con o sin ajuste por otros predictores.

Estos resultados respaldan cinco afirmaciones generales: (1) varios factores que se sabe que predicen deficiencias de la fase lútea también predicen una fase lútea subóptima: algunos trastornos de la ovulación que conducen a deficiencias de la fase lútea podrían ser exacerbaciones o desviaciones de un ciclo promedio; (2) se produce una fase lútea corta, un mPDG bajo y niveles de PDG normales y luego bajos en caso de un tamaño máximo de folículo pequeño: estos pueden ser signos de un desarrollo anormal del folículo; (3) un nivel de PDG bajo entonces normal parece ser un proceso de regulación porque la demora para alcanzar un nivel de PDG normal es mayor en ciclos con niveles de PDG bajos versus altos; por lo tanto, un nivel de PDG bajo de lo normal no es un signo de fase lútea anormal; (4) un alto nivel de PDG periovulatorio (es decir, una luteinización prematura) podría ser perjudicial para la fase lútea que entonces es más frecuentemente corta y muestra niveles de PDG normales que bajos; (5) en nuestra población de mujeres normalmente fértiles, el IMC no resultó ser un predictor de anomalías de la fase lútea, sino que simplemente se asoció con niveles más bajos de mPDG.

Con respecto a la primera afirmación, nuestros resultados apoyan el concepto de un continuo de ciclo normal a anormal. Originalmente propuesto por Brown ( 1 ), este concepto fue respaldado por varios estudios ( 2 – 6 ). Los procesos causales de las deficiencias de la fase lútea no se han explorado completamente hasta la fecha. Algunas deficiencias de la fase lútea pueden ser elementos del síndrome de ovario poliquístico. Otros pueden ser variaciones del proceso fisiológico normal. Además, algunos autores han esbozado el impacto de factores ambientales como la contaminación del aire ( 10 ) o la contaminación lumínica ( 11 ) que merecen una atención específica por su aparente gran impacto en la fisiología de la reproducción ( 12) .). Hemos notado que las relaciones entre un tamaño folicular máximo pequeño y una fase lútea corta o un mPDG bajo no se mantienen cuando se ajusta la regresión por las características generales de las mujeres; por lo tanto, los folículos pequeños y las deficiencias lúteas pueden ser consecuencia de una característica subyacente. Sin embargo, la relación entre un tamaño folicular máximo pequeño y un nivel de PDG normal y luego bajo se mantiene cualquiera que sea el ajuste; por lo tanto, podría haber un efecto directo del desarrollo del folículo en el cuerpo lúteo porque un cuerpo lúteo pequeño que surge de un folículo pequeño puede tener una vida útil corta. Estas dos proposiciones necesitan ser confirmadas por otros estudios.

En segundo lugar, se ha afirmado que las deficiencias lúteas se originan por un desarrollo folicular deficiente ( 8 , 13 – 15 ). El análisis actual está a favor de esta afirmación. El tamaño máximo del folículo se mostró sólo débilmente correlacionado con el perfil hormonal de la fase lútea ( 6). Pero, en el presente análisis, el uso de una variable binaria para distinguir los folículos pequeños de los grandes (cualquier tamaño >20 mm) llevó a observar una fuerte relación entre un tamaño de folículo pequeño y tres resultados de fase lútea subóptima (Resultados 1–3). Esto tiene dos implicaciones potenciales: (i) el uso de estos tres resultados con fines de diagnóstico como sustitutos del tamaño anormalmente pequeño del folículo en la ovulación cuando esta información no está disponible a partir del examen de ultrasonido; (ii) apoyar el tratamiento del propio proceso de ovulación en caso de deficiencia lútea ( 8 ).

En tercer lugar, en una publicación anterior ( 6 ), se encontró que un proceso de luteinización largo se asociaba con frecuencia con un nivel normal o alto de progesterona subsiguiente y una fase lútea prolongada, pero no había ningún argumento para respaldar que la progesterona baja luego de lo normal es un signo de deficiencia lútea. El presente análisis de los mismos datos pero con otros métodos estadísticos proporciona el último argumento. En mujeres normalmente fértiles, un nivel de progesterona bajo de lo normal parece ser un signo de luteinización prolongada, pero no un signo de deficiencia de la fase lútea.

En cuarto lugar, en nuestro conjunto de datos, un nivel alto de PDG periovulatorio se correlacionó claramente con una fase lútea corta y un nivel de progesterona normal y luego bajo, y esta relación persistió después de los ajustes. Estos resultados bastante extraños merecen ser confirmados por otros estudios. De hecho, la rareza de grandes estudios con confirmación ecográfica del día de la ovulación como día de referencia podría ser la razón por la que este resultado no se haya publicado previamente.

En quinto lugar, en nuestro conjunto de datos, no se encontró que el IMC fuera un predictor de anormalidad luteínica, sino que simplemente se asoció con niveles bajos de PDG. En estudios previos, las deficiencias de la fase lútea eran frecuentes cuando un IMC alto formaba parte de un síndrome de ovario poliquístico y la disfunción ovulatoria era frecuente cuando el IMC estaba claramente fuera del rango normal (ya sea demasiado bajo o demasiado alto) ( 16 ) . En nuestro conjunto de datos, la mayoría de los IMC estaban en el rango normal y se encontró que el IMC estaba inversamente correlacionado con el nivel de PDG en cada fase del ciclo: folicular temprano, periovulatorio y ciclo medio. Un efecto general del aumento de la aromatización de andrógenos a estrógenos en los adipocitos puede influir indirectamente en la secreción de progesterona. Una población más grande con IMC más altos aclararía aún más las relaciones entre el IMC y las características de la fase lútea.

Finalmente, un análisis previo del mismo conjunto de datos ( 6 ) informó que la duración de la fase preovulatoria no predijo la duración de la fase lútea temprana, media o tardía. Sin embargo, el uso de variables binarias para distinguir las fases lúteas de menos de 12 días de duración llevó a una relación positiva entre una fase lútea corta y una fase preovulatoria larga. Así, esta conocida relación en la infertilidad o síndrome de ovario poliquístico también se observa en mujeres normalmente fértiles.

El presente estudio confirmó que las fases lúteas anormales están asociadas con una duración corta, un nivel bajo de progesterona y un tamaño folicular máximo pequeño, lo que parece indicar anomalías en el desarrollo folicular. Sin embargo, los resultados no confirman que un nivel de PDG bajo de lo normal sea un signo de una fase lútea subóptima. Esto podría deberse simplemente a la necesidad de más tiempo para alcanzar un nivel adecuado de secreción de progesterona. El valor absoluto del nivel de PDG debe interpretarse en el contexto de todo el ciclo. Parece ser más valioso comparar los niveles de PDG antes y después de la ovulación en lugar de interpretar un solo nivel de PDG en algún momento del ciclo.

Nuestro estudio aporta esta información, aunque en un futuro sería útil una confirmación con muestras más grandes.

Una limitación de este trabajo es que asumimos que estábamos estudiando mujeres normalmente fértiles, mientras que este podría no haber sido el caso porque algunas mujeres tenían más de 40 años y porque algunas mujeres en nuestra muestra no habían nacido vivos antes. Sin embargo, <10% de las mujeres eran mayores de 40 años y <20% eran nulíparas. No se pueden excluir algunos casos de infertilidad secundaria entre mujeres que ya son madres, pero esta limitación es común a la mayoría de los estudios en el mismo campo.

Finalmente, podemos concluir con algunas implicaciones para el diagnóstico y tratamiento médico. En primer lugar, los tipos propuestos por Hilgers ( 8 ) para identificar el defecto de la fase lútea podrían utilizarse más ampliamente: parece importante añadir a los tipos bien conocidos (fase lútea corta y niveles bajos de progesterona en la fase lútea media) el tercer tipo de Hilgers : una caída temprana en el nivel de progesterona. Además, podríamos considerar de manera más sistemática dos opciones en caso de deficiencia lútea: el soporte de la fase lútea o el tratamiento de la insuficiencia folicular. La principal implicación clínica de una fase lútea anormal se relaciona con la infertilidad o la pérdida recurrente del embarazo. Se requieren estudios futuros para determinar los protocolos ideales para apoyar la fase lútea; ej., suplementación con progesterona o tratamiento con HCG en fase lútea ( 17). Los datos presentados aquí también pueden ayudar a determinar la relevancia clínica de las mediciones de progesterona sérica en diferentes momentos del ciclo y cómo se podrían interpretar estos niveles de progesterona.

Contribuciones de autor

SA llevó a cabo los análisis. TB, RL y PB participaron en la discusión y revisaron el manuscrito. JI revisó los borradores finales del manuscrito. RE diseñó el estudio, supervisó los análisis y redactó el manuscrito.

Fondos

Este trabajo fue parcialmente financiado por Quidel Corporation, San Diego, CA, EE. UU.

Descargo de responsabilidad

El financiador no tuvo ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación y el análisis de datos, la decisión de publicar o la preparación del manuscrito. Los autores declaran no tener conflictos de interés en relación con el presente manuscrito.

Declaracion de conflicto de interes

Los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un potencial conflicto de interés. El revisor FB y el editor encargado declararon su afiliación compartida.

Expresiones de gratitud

Los autores agradecen a los Dres. Sophie Dubus, Anne Leduy, Isabelle Ecochard, Marie Grisard Capelle, Enriqueta Barranco, Michele Barbato, Sandro Girotto y Marion Gimmler de Fertility Awareness Clinics, así como a todas las mujeres que participaron en este estudio.

abreviaturas

mPDG: nivel de PDG en la fase lútea media; US-DO, ultrasonido (determinado) día de la ovulación.